Nuevos enfoques para la congelación y el almacenamiento de fármacos

Por Jeff Johnson, presidente, Biotech Design LLC

El crecimiento significativo del mercado de medicamentos biológicos, impulsado por la pandemia de COVID-19 y el desarrollo de vacunas relevantes, ha llevado a la necesidad de mejores métodos de congelación y almacenamiento en congelación de sustancias farmacéuticas a granel (DS).

La congelación de DS en congeladores convencionales de temperatura ultrabaja (ULT) da como resultado muchas inconsistencias dentro de una sola ejecución, por ejemplo, algunas botellas se congelan relativamente rápido mientras que otras son bastante lentas, lo que puede generar problemas de calidad del producto. Además, la congelación de materiales a temperatura ambiente requiere la eliminación de una gran cantidad de calor, lo que grava el sistema de refrigeración. Los congeladores de almacenamiento ULT convencionales no están diseñados para manejar este proceso. Una tensión tan alta puede dar lugar a un mantenimiento frecuente y/o reducir en gran medida la vida útil.

Después de que el DS haya pasado por el proceso de congelación, debe almacenarse en congeladores a largo plazo. Hay una serie de opciones de congeladores de almacenamiento disponibles. Una evaluación económica de las diferentes opciones puede conducir a la elección de la tecnología óptima para la aplicación de cada usuario final.

Primero, exploremos la última tecnología para congelar DS a temperatura ambiente. Luego, veremos el equipo para almacenar DS ya congelado.

Los ultracongeladores estándar que alcanzan una temperatura de menos 80 °C están diseñados para almacenar material ya congelado con poca capacidad adicional. Cuando se utiliza para congelar DS a temperatura ambiente, sus tasas de congelación varían significativamente con la carga del producto (desde unas pocas horas hasta varios días) y de lote a lote dependiendo de la carga de DS. Dada la falta de capacidad para eliminar el calor de manera efectiva, los tiempos de funcionamiento prolongados (48 a 72 horas) durante un ciclo de congelación pueden provocar daños permanentes en el sistema de refrigeración. Las botellas también se congelan a diferentes velocidades, lo que da como resultado una variabilidad en la calidad del DS.

Para comprender mejor la carga de calor y la capacidad de un congelador para manejarla, se puede calcular la carga de calor real de un congelador. El primer cálculo es cuánto calor se transfiere a través de las paredes de un congelador con la cámara a menos 80 °C y el aire ambiente exterior a 25 °C.

La carga de calor del gabinete base (Q') se calcula usando la siguiente ecuación:

kf x As x ΔT/t = Q'

Dónde:

kf es la conductividad térmica.

Como es la zona.

ΔT es el cambio de temperatura.

t es el espesor de la pared.

Introducir los valores de un armario congelador ULT estándar da como resultado la siguiente ecuación:

0,020 W / (m - K) x 6,3 m2 x 105 °C (105 K) / 0,127 m = 104 W

Se puede repetir el mismo cálculo para la puerta del congelador, con un rendimiento de 30 W. Además, hay una pérdida de calor adicional a través de la junta de la puerta de ~24 W, lo que da un calor total transferido al gabinete desde el exterior de 158 vatios:

Pared del gabinete base (superior, posterior, laterales e inferior) (104 W) + transversal a la cara de la puerta (30 W) + transversal a la junta de la puerta (24 W) = 158 W

El sistema de refrigeración de un ultracongelador convencional suele estar sobredimensionado para eliminar la carga de calor del armario entre un 30 % y un 40 %. Esto equivale a una carga de diseño entre 210 W y 243 W, dejando de 52 W a 85 W como capacidad del congelador o reserva para cargar y congelar productos tibios y/o recuperaciones de temperatura de las aberturas de las puertas.

Otro enfoque para congelar DS es usar un congelador diseñado específicamente para el proceso de congelación, como un congelador de velocidad controlada o de explosión. Estos congeladores están diseñados para eliminar el calor de grandes volúmenes de materiales mediante convección de aire forzado y están disponibles a través de varios proveedores, como Cryometrix, FARRAR, Meissner y Thermo Fisher Scientific. Los congeladores rápidos generalmente están diseñados para congelar a una velocidad de congelación, mientras que los congeladores de velocidad controlada se pueden programar para congelar y/o descongelar de acuerdo con un perfil de temperatura definido. Para calcular la capacidad de este tipo de congelador, la Figura 1 muestra las cargas de transferencia de calor (Q) para el gabinete, el ventilador, la puerta y la jamba de la puerta utilizando como ejemplo la cámara de tasa controlada FARRAR modelo 4000.

Figura 1 :Esquema de la cámara de velocidad

El sistema de refrigeración de este ejemplo está diseñado para manejar una carga de calor total de 2100 W a menos 80 °C. Con una carga de calor del gabinete de 158 W (similar a un ULT convencional) y una carga de calor del ventilador adicional de 325 W, la carga de calor de estado estable total del congelador mide 483 W. Esto deja 1617 W como capacidad del congelador o reserva para la carga de DS calientes y/o aperturas de puertas, un aumento de más del 1.800 % con respecto a los 158 W de un ultracongelador convencional.

El segundo cálculo requerido para evaluar el rendimiento del congelador es cuánto calor se requiere para congelar DS a granel. Para este análisis, se usará como ejemplo típico una bombona de 10 L llena con 8 L de agua. La congelación de 8 L de agua de 25 °C a menos 80 °C requiere la eliminación de 4,7 millones de julios de energía (Q = mx Cp x ΔT). La tasa de eliminación de calor es más difícil de calcular. Un enfoque es observar un caso ideal en el que el congelador pueda eliminar el calor a su máxima capacidad, que se calcula arriba como 85 W para un ULT típico y 1617 W para el ejemplo del congelador rápido. Este cálculo arroja 15 horas para congelar la garrafa de 8 L para el ULT y 0,8 horas para el congelador rápido. Este es un caso ideal y los tiempos de congelación reales serán más largos, pero resalta las diferencias en el potencial de congelación entre los tipos de congeladores.

Un segundo enfoque más riguroso es calcular la tasa de transferencia de calor entre la bombona de 8 L y el congelador. Hay tres resistencias de transferencia de calor en el proceso de congelación: transferencia de calor por convección desde el líquido hacia la pared interior del recipiente, conducción a través de la pared y convección desde la pared exterior hacia el aire frío. Si nos centramos en el proceso de congelación cuando comienza la congelación (líquido a 0 °C y aire del congelador a menos 80 °C), la principal resistencia a la transferencia de calor es de la pared del recipiente al aire de la cámara. Esto se puede calcular a partir de la siguiente ecuación:

Q = U x A x ΔT

Dónde:

U es el coeficiente de transferencia de calor por convección.

A es el área de la pared del recipiente lleno expuesta al aire de la cámara.

ΔT es la diferencia de temperatura.

El coeficiente de transferencia de calor para la convección libre (el aire estancado en una cámara ULT) es ~10 W/m^2/C. El coeficiente de transferencia de calor para la convección forzada, como la que se encuentra en un congelador rápido, puede ser de dos a cinco veces mayor que para la convección libre. Para ser conservadores, se utilizará un coeficiente de 20 W/m^2/C en los cálculos.

Los resultados de este segundo enfoque muestran que la posible tasa de transferencia de calor de una bombona de 10 L es de 100 W en convección libre y de 200 W con convección de aire forzado. Si se compara con la capacidad de eliminación de calor de los congeladores, la capacidad de 85 W del ULT es solo el 85 % de la necesaria para eliminar el calor lo más rápido posible. Para el ejemplo del congelador rápido, la capacidad de 1617 W es ocho veces la requerida, o suficiente para eliminar el calor de ocho bombonas (al doble de velocidad). Y además de congelar al doble de velocidad, el aire forzado en un congelador rápido proporciona un enfriamiento más uniforme en toda la cámara, proporcionando una congelación más uniforme entre los contenedores DS.

Además de los tiempos de congelación significativamente más largos y variables en un ultracongelador convencional, existen problemas adicionales de confiabilidad mecánica cuando se utiliza un ultracongelador convencional para congelar DS a granel. Los largos tiempos de congelación hacen que el compresor funcione constantemente durante muchos días en momentos de alto gasto de energía, lo que puede provocar un sobrecalentamiento y una falla prematura del sistema de refrigeración. El modo de falla se conoce como registro de aceite del sistema de refrigeración, lo que provoca la falta de refrigerante frío para enfriar el compresor y la falla del compresor.

La Figura 2 resume las diferencias entre los congeladores ULT estándar y los congeladores con aire forzado. convección.

Figura 2 :Diferencias entre los ultracongeladores de convección de aire forzado y los ultracongeladores estándar

Después del proceso de congelación de DS, los recipientes congelados deben almacenarse entre menos 70 °C y menos 80 °C hasta que se requiera llenar el DS en el producto farmacéutico. Esto puede ser típicamente del orden de seis meses en almacenamiento. Hasta hace poco, había dos enfoques tradicionales para mantener DS congelado. El primero fue en los congeladores ULT convencionales, que tienen la ventaja de un bajo costo de capital y tiempos de entrega cortos, pero la desventaja de requerir muchos congeladores debido a la pequeña capacidad de almacenamiento, lo que lleva a instalaciones más grandes, altos costos de calificación y validación, y muchos puntos de temperatura para calibrar y monitorear. El segundo enfoque tradicional se encuentra en los grandes congeladores diseñados a medida, que abordan las deficiencias del enfoque del congelador ULT pero con la desventaja de un costo de capital mucho más alto y tiempos de entrega más largos.

Recientemente, la nueva tecnología cerró la brecha entre los congeladores ULT de capacidad limitada y las instalaciones personalizadas de capacidad ilimitada. A veces llamados congeladores de cámara ultrabaja (ULC), estos diseños tienen alrededor de siete veces la capacidad de almacenamiento de un estándar de ~27 pies cúbicos. ft. ULT, pero son más pequeñas que las típicas unidades de diseño personalizado. Hay pros y contras para cada enfoque y la solución correcta para cada usuario final puede ser difícil de determinar. Un enfoque para encontrar la solución óptima es una evaluación económica utilizando un enfoque de flujo de efectivo descontado (costo actual neto). En este enfoque, se determina el costo de cada opción durante 20 años y luego se calcula el costo actual neto a una tasa de descuento (normalmente alrededor del 10%). Los costos considerados incluyen el costo de capital inicial para los congeladores y la instalación, el costo de operación eléctrica, el costo de IQ/OQ/validación inicial, costos de monitoreo y costos de mantenimiento. El resultado de este cálculo se muestra en la Figura 3 a continuación:

Figura 3:Evaluación económica de las opciones de almacenamiento en congelación DS

La Figura 3 muestra que la solución de almacenamiento congelado correcta varía según la cantidad de capacidad del congelador requerida. Para aplicaciones pequeñas donde se requieren menos de cinco congeladores ULT, los congeladores ULT convencionales tienen el costo total más bajo. Para aplicaciones muy grandes en las que se requieren más de 100 ultracongeladores, los grandes congeladores personalizados comienzan a mostrar una ventaja de costos.

Y en el medio, entre cinco y 100 congeladores, la solución ULC es óptima. Lo anterior se basa en un caso de ejemplo de suposiciones y costos, y los resultados variarán según los costos reales de cada usuario final; sin embargo, es un caso típico y muestra el poder del uso de evaluaciones económicas.

Conclusión

Los ultracongeladores convencionales se utilizan para congelar y almacenar DS biofarmacéuticos a granel, pero no siempre son la solución óptima. Los ultracongeladores están diseñados para almacenar material congelado y tienen una capacidad limitada para congelar líquido DS.

Para congelar DS a granel, los congeladores de convección de aire forzado que están diseñados para la aplicación proporcionan tasas de congelación mucho más rápidas, tasas de congelación mucho más consistentes y una mayor confiabilidad mecánica.

Para el almacenamiento de DS a granel, ahora hay tres opciones disponibles: congeladores ULT convencionales, congeladores personalizados grandes y una opción más nueva de congeladores ULC medianos. Hay ventajas y desventajas para cada opción, y una herramienta para encontrar la solución óptima es una evaluación económica. Los resultados de una evaluación de ejemplo muestran que la solución óptima varía según la cantidad de capacidad del congelador requerida. Para un requisito de capacidad de congelador pequeño (alrededor de cinco congeladores ULT o menos), los congeladores ULT proporcionan el costo total más bajo. Para aplicaciones muy grandes donde se requieren más de 100 ultracongeladores, los grandes congeladores personalizados son óptimos. Y cuando se requiere una capacidad de congelador de entre cinco y 100 congeladores ULT, la opción de congelador ULC ofrece el costo total más bajo.

Sobre el Autor:

Jeff Johnson es presidente de Biotech Design LLC, una consultora de ingeniería de bioprocesos. Anteriormente estuvo en Merck & Co. Inc, donde fue líder y director de nuevas tecnologías, Global Engineering Solutions, responsable de la evaluación de nuevas tecnologías de fabricación para los procesos de fabricación de vacunas, biológicos y estériles de Merck. Codirigió la Iniciativa de Tecnología de Uso Único de SUN-Merck y la Comunidad de Práctica de Innovación de Tecnología de Procesos. Los cargos anteriores en Merck incluyen director de ingeniería de bioprocesos, responsable del caso de negocios y desarrollo de conceptos para nuevos proyectos de capital de vacunas y productos biológicos, director de gestión de redes para la comercialización de proteínas terapéuticas y líder del equipo de transferencia de tecnología para Gardasil. Antes de Merck, trabajó para Genzyme Corp., Raytheon Engineers, Koch Engineering y ARCO Chemical Co. Tiene una licenciatura en ingeniería química de la Universidad de Rochester, una maestría en ingeniería química de la Universidad de Pensilvania y un certificado en biotecnología de la Universidad de Tufts.

Reciba los últimos artículos de Bioprocess Online en su bandeja de entrada.